Оптимальный контроль широкого спектра симптомов болезни
Паркинсона (БП) все еще остается нерешенной клинической проблемой. При длительном заместительном лечении пациентов с БП на первый план выходят двигательные осложнения. Считается, что они связаны с флуктуациями уровней дофамина в плазме из-за короткого периода полувыведения и интермиттирующего приема леводопасодержащих препаратов.
|
|
На протяжении последнего десятилетия ведутся активные разработки новых лекарственных препаратов, которые бы оказывали стабильный дофаминергический эффект. В результате родилась концепция непрерывной дофаминергической стимуляции. На сегодня уже известно, что в то время как короткодействующие дофаминергические препараты быстро вызывают тяжелые дискинезии, назначение препаратов с более длительным периодом действия в аналогичных эффективных дозах редко сопровождается дискинезиями или даже вообще исключает эти осложнения терапии. В настоящее время продолжаются исследования, цель которых – установить, каким образом стабильные уровни дофамина в плазме можно эффективно
использовать для получения реальных клинических преимуществ. В этом отношении особого внимания заслуживают новые лекарственные формы агонистов дофамина с модифицированным высвобождением действующего вещества.
Кроме двигательных симптомов, не меньшее, а возможно, и большее влияние на качество жизни больных БП оказывают другие, не связанные с двигательной функцией. Эти так называемые немоторные симптомы доминируют в клинической картине у пациентов с поздними стадиями БП и
вносят значительный вклад в тяжесть нетрудоспособности, нарушение качества и уменьшение продолжительности жизни больных. Несмотря на это, немоторные симптомы БП часто не распознаются и, соответственно, не корректируются надлежащим образом. Лечение таких симптомов должно быть комплексным и проводиться на всех стадиях БП. Большие надежды
|
возлагаются на лекарственные формы агонистов дофамина с
модифицированным высвобождением, которые могут еще больше снизить двигательные флуктуации и риск дискинезий.
Агонисты дофамина эффективно используются и в лечении другой патологии
– синдрома беспокойных ног (СБН) – состояния, которое встречается у 2-3% популяции. Пациентам с СБН очень часто ставят неправильный диагноз и, соответственно, назначают неадекватное лечение. Поэтому в клинической практике важно распознать СБН среди других заболеваний с
похожими симптомами. Также следует помнить, что лечение СБН часто затруднено из-за сопутствующих состояний, таких как депрессия.
Доктор медицины, профессор Анжело Антонини из Миланского института Паркинсона (Италия) рассмотрел главные проблемы, с которыми сталкивается врач при лечении пациентов с БП.
– Долгое время лечение БП состояло главным образом в улучшении
двигательных проявлений болезни. Современные препараты леводопы и
агонистов дофамина могут на протяжении многих лет обеспечивать
адекватную коррекцию таких симптомов у большинства больных. Однако
сегодня уже является доказанным тот факт, что успешное ведение пациента
с БП невозможно без надлежащей коррекции немоторных симптомов [1].
Их точная диагностика часто затруднена из-за наложения органических и немоторных симптомов БП. Например, больному БП с низким уровнем физической активности, эмоциальной бедностью и сексуальной дисфункцией можно легко поставить диагноз депрессии, хотя эти симптомы являются проявлением неврологического заболевания, а не расстройством психики.
Самым частым немоторным симптомом БП является депрессия. В 1817 г.
Джеймс Паркинсон в своем оригинальном труде назвал депрессию при этом заболевании «меланхолией». Депрессию имеют около половины всех пациентов с БП. Появляется все больше доказательств того, что этот симптом является следствием БП и не связан с эмоциональной реакцией на снижение двигательной функции [2]. Необходимо подчеркнуть, что
депрессия у пациентов с БП может быть такой же тяжелой, как и у первично психиатрических больных, однако она отличается качественно. В недавно завершившемся исследовании сравнивали неврологически здоровых пациентов с депрессией и больных БП с депрессией. В результате было установлено, что в группе БП были меньше выражены такие симптомы, как печаль, утрата способности радоваться жизни, чувство вины и снижение
жизненного тонуса.
Интересно также отметить следующую закономерность: у 70% пациентов с БП и предсуществующей депрессией впоследствии развивается тревожное расстройство, а у 90% пациентов с БП и предсуществующим тревожным расстройством впоследствии развивается депрессия.
Помимо депрессии, качество жизни пациентов с БП значительно ухудшают когнитивные нарушения. К ним относятся замедленное время реакции, исполнительная дисфункция, утрата памяти, а также деменция. Последняя развивается у 20-40% всех больных БП, при этом сначала появляется замедленное мышление, затем трудности с абстрактым мышлением, памятью и контролем поведения.
Несмотря на значительную распространенность, немоторные симптомы не распознаются во время 50% неврологических консультаций. В исследовании Shulman и соавт. пациентов с БП сначала просили заполнить ряд опросников для диагностики тревоги, депрессии и других нарушений, после чего их направляли на консультацию к невропатологу. Оказалось, что
проблемы с депрессией имели 44%, тревожное расстройство было у 39% и нарушения сна – у 43% пациентов. Точность диагностики данных состояний лечащим невропатологом была очень низкой: 21% для депрессии, 19% для тревожного расстройства и 39% для нарушений сна [3].
Благодаря появлению новых методов лечения ожидаемая продолжительность жизни и средний возраст пациентов с БП увеличиваются [4].
Следовательно, скрининг на немоторные симптомы БП должен стать частью рутинного клинического ведения этой патологии.
Так как депрессия при БП имеет иную природу, стандартные подходы к ее лечению не всегда оказываются эффективными [5]. В этом плане перспективным является применение агонистов дофамина, в частности прамипексола [6].
В клинических исследованиях было установлено, что прамипексол не только улучшает двигательные симптомы БП, но и проявляет выраженный антидепрессивный эффект. Однако в этих исследованиях участвовали пациенты с двигательными осложнениями, поэтому уменьшение симптомов
депрессии могло представлять улучшение двигательных симптомов под действием лечения. Чтобы лучше разобраться в этом вопросе, мы провели рандомизированное исследование, в ходе которого изучали эффекты агониста дофамина прамипексола и серотонинергического антидепрессанта
сертралина у пациентов с БП без двигательных осложнений. В семи клинических центрах Италии 76 амбулаторных пациентов с БП и «большой» депрессией, но без двигательных флуктуаций и дискинезий в анамнезе, получали прамипексол 1,5-4,5 мг/сут или сертралин 50 мг/сут. Через 12 нед лечения оценка по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) улучшилась в обеих группах, однако в группе прамипексола было значительно больше
пациентов, у которых депрессия полностью купировалась (60,5 по сравнению с 27,3% в группе сертралина; р=0,006). Прамипексол хорошо переносился – лечение этим препаратом не прервал ни один пациент, в то время как в группе сертралина таких больных было 14,7%. Несмотря на отсутствие у пациентов двигательных осложнений, в группе пациентов,
получавших прамипексол, произошло значительное улучшение двигательной оценки по шкале UPDRS. Таким образом, это исследование показало, что у пациентов с БП прамипексол является выгодной альтернативой антидепрессантам [7].
БП является хроническим прогрессирующим заболеванием, и на поздних стадиях лечение двигательных и других проявлений БП становится все более сложным. При этом раннее назначение агонистов дофамина позволяет не только отсрочить развитие индуцированных леводопой двигательных
флуктуаций и дискинезий, но и снизить частоту утренней заторможенности и связанных с ней немоторных симптомов. В этом отношении качественно новый уровень медицинской помощи больным БП могут предоставить лекарственные формы агонистов дофамина с замедленным высвобождением действующего вещества. Очевидные преимущества таких препаратов – более стабильные концентрации дофамина в плазме на протяжении дня, простая
схема приема и, соответственно, высокая приверженность пациентов к лечению.
Профессор кафедры лабораторной медицины и клинической фармакологии Университета Тулузы, доктор Оливье Раскол (Франция) рассказал о последних достижениях в дофаминергическом лечении.
|
|
– Агонисты дофамина – это соединения, которые активируют дофаминовые
рецепторы, таким образом имитируя действие нейротрансмиттера дофамина.
Эти препараты используют в лечении болезни Паркинсона, некоторых
опухолей гипофиза (пролактиномы) и синдрома беспокойных ног [8]. Долгое
время единственным агонистом дофамина, активным при приеме внутрь,
оставался каберголин. Однако недавно появились сообщения, что у
пациентов с БП каберголин может вызывать тяжелую митральную
регургитацию с последующим кардиогенным шоком, приводящим к смерти [9,
10]. В настоящее время наиболее перспективным является использование
новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением
неэрголиновых агонистов дофамина, таких как ропинирол и прамипексол
[11, 12].
В теории назначение агонистов дофамина с длительным периодом полувыведения будет иметь следующие преимущества:
• удобство приема – 1 раз в день, что улучшает приверженность пациентов к лечению [13];
• улучшенная переносимость благодаря более быстрой десенситизации
периферических дофаминергических рецепторов (меньше побочных эффектов
со стороны желудочно-кишечного тракта), меньшему эффекту пиковой
концентрации (менее выражена сонливость) и уменьшенной амплитуде
колебаний концентрации в плазме и, следовательно, меньшей пульсовой
стимуляции рецепторов (ниже риск двигательных осложнений – флуктуаций и
дискинезий [14], а также психиатрических побочных реакций);
• улучшенная эффективность, особенно в ночное время и ранние утренние часы.
С другой стороны, нельзя исключить теоретический риск того, что
использование длительно действующих препаратов может привести к
избыточной десенситизации дофаминовых рецепторов и в итоге – к
сниженной эффективности. Однако первое опубликованное исследование
показало, что такие лекарственные формы являются высоко эффективными
[15].
В настоящее время создана инновационная системы доставки прамипексола на протяжении длительного времени. Выбор прамипексола среди других агонистов дофамина для разработки системы обусловлен его уникальным фармакологическим профилем – этот препарат является полным агонистом и обладает высокой селективностью к семейству дофаминовых рецепторов второго типа (D2).
Система доставки работает по принципу осмотического насоса. В отличие от других подобных систем, требующих заранее сформированных отверстий для выхода действующего вещества, система доставки прамипексола имеет мембрану с контролированной пористостью, которую обеспечивают
водорастворимые поры. При контакте с водой (при попадании в желудок) вспомогательные вещества растворяются, что приводит к образованию микропористой мембраны in situ. После этого вода поступает в ядро капсулы, растворяя прамипексол на его поверхности. Внутри системы создается стабильное осмотическое давление, выталкивающее через микропоры раствор действующего вещества наружу. Скорость доставки прамипексола главным образом регулируется размером отверстия. Скорость
высвобождения остается постоянной до полного растворения прамипексола, а затем, по мере уменьшения его концентрации в ядре, она постепенно снижается.
Фармакокинетические испытания новой системы доставки прамипексола показали, что она позволяет при однократном приеме в сутки поддерживать стабильную терапевтическую концентрацию действующего вещества в плазме независимо от приема пищи. |
О диагностике и современных подходах к фармакологическому лечению синдрома беспокойных ног рассказал
профессор неврологии клиники при Королевском университете, доктор Рей Чодхури (Лондон, Великобритания).
– Синдром беспокойных ног – широко распространенное состояние, которое характеризуется непреодолимой потребностью совершать движения, чтобы избавиться от неприятных ощущений. Чаще всего патологические ощущения возникают в нижних конечностях, однако также могут быть в руках и туловище. Движение вовлеченной части тела изменяет характер ощущения и
приносит временное облегчение. СБН может начинаться в любом возрасте, в том числе в раннем детстве. У одних пациентов симптомы прогрессируют, у других исчезают со временем.
Патологические ощущения имеют очень специфичный характер, поэтому пациенты с СБН часто затрудняются их описать («некомфортное ощущение», «чувство беспокойства», «покалывание», «ползание мурашек в ногах» и др). У некоторых пациентов подобные ощущения слабо выражены или
отсутствуют, но тем не менее возникает непреодолимое желание двигаться.
Как правило, движение сразу приносит облегчение, однако часто оно лишь временное и частичное. В большинстве случаев это ходьба, но также может быть потягивание, йога, езда на велосипеде и другие виды физической активности. В безвыходных случаях пациенты могут совершать движения ногами вверх/вниз, описанные как «швейная машина».
Любое физическое бездействие в положении сидя или лежа (чтение книги, просмотр телепередач, «прилечь вздремнуть») может инициировать новый приступ СБН. Выраженность симптома неодинакова на протяжении суток: они ухудшаются вечером и в начале ночи и практически исчезают рано утром.
Национальный институт здоровья (NIH) разработал следующие критерии диагноза СБН [16]:
• непреодолимое желание двигать конечностями с патологическими ощущениями или без них;
• физическая активность приносит облегчение;
• ухудшение симптомов в покое, вечером и ночью.
СБН может быть первичным или вторичным.
Первичный СБН считается идиопатическим, то есть неизвестной этиологии.
Как правило, манифестирует до 40-45-летнего возраста (описаны случаи заболевания у детей до года), начало медленное. Характерны длительные ремиссии, которые могут продолжаться месяцы и даже годы. Первичный СБН часто прогрессирует с возрастом.
Вторичный СБН имеет быстрое начало, развивается обычно в возрасте после 40 лет. В его основе лежат специфические патологические состояния и/или прием определенных лекарственных средств.
Самой частой патологией, связанной с СБН, является дефицит железа (а именно уровень ферритина ниже 50 нг/мл) – его определяют в 20% всех случаев СБН. С синдромом беспокойных ног также связаны такие состояния, как варикозная болезнь вен нижних конечностей, дефицит фолиевой кислоты, апноэ во сне, уремия, сахарный диабет, периферическая нейропатия, болезнь Паркинсона, а также некоторые аутоиммунные расстройства – синдром Шегрена, целиакия и ревматоидный артрит. Течение
СБН часто ухудшается во время беременности.
Существует ряд соединений, способных усугублять проявления СБН и вызывать СБН вторично. К ним относятся противорвотные препараты, антигистамины (часто входящие в состав средств от простуды), антидепрессанты (как трициклические, так и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), антипсихотики, антиконвульсанты и антигипертензивные препараты из группы антагонистов кальция, а также
кофеин. Отмена препарата, вызвавшего симптомы СБН, в большинстве случаев приводит к полному их разрешению.
Ухудшать проявления СБН может постпрандиальная (реактивная)
гипогликемия. Таким пациентам следует рекомендовать ограничить или исключить употребление простых и рафинированных углеводов и крахмала (сахар, белая мука, белый рис, картофель) и животных жиров.
В Великобритании живут около 3-4 млн пациентов с СБН, но из них только 15% имеют тяжелые симптомы. Именно эта группа пациентов получает наибольшую пользу от фармакологического лечения.
Алгоритм лечения первичного СБН был разработан ведущими исследователями всемирно известной клиники Мэйо и впоследствии одобрен Фондом СБН [17].
|
|
Этот документ содержит рекомендации для лечащего врача и пациента и включает как нефармакологические вмешательства, так и лекарственную терапию. Лечение первичного СБН начинают только после исключения возможных причинных патологических состояний, в частности венозных заболеваний. Фармакологическая терапия излечения не приносит.
Вторичный СБН, напротив, можно полностью излечить при условии
адекватного ведения основного заболевания. В большинстве случаев у пациента имеется единственное основное заболевание, вызывающее СБН; это может быть железодефицитная анемия, варикозная болезнь или дисфункция щитовидной железы. В проспективном исследовании Kanter и соавт.
разрешения СБН удалось достичь у 95% пациентов, у которых СБН
сопровождался варикозом вен нижних конечностей.
У всех пациентов с СБН рекомендуется определять ферритин плазмы. У части больных облегчение симптомов наступает при уровне ферритина 50 нг/мл и выше, чего можно достичь назначением препаратов железа. Однако у 40% пациентов повышение уровня ферритина не приносит никакого
улучшения. Следует помнить, что прием препаратов железа при нормальных уровнях ферритина может привести к развитию опасного состояния – синдрома перегрузки железом.
Пациентам, у которых СБН нарушает нормальный сон и повседневную активность, может потребоваться назначение лекарственных препаратов. К последним относятся:
• дофаминергические препараты (ропинирол, прамипексол, леводопа/карбидопа, перголид);
• опиоиды (пропоксифен, оксикодон, метадон);
• бензодиазепины (снижают вероятность ночных пробуждений из-за движений);
• антиконвульсанты (часто помогают пациентам, которые описывают симптомы СБН как болезненные).
Основанием к назначению агонистов дофамина при СБН стали результаты, полученные при функциональной визуализации головного мозга, в серии аутопсий и в экспериментах на животных. Было установлено, что СБН сопровождается снижением концентрации дофамина в спинномозговой жидкости и черной субстанции.
Как правило, лечение начинают с назначения минимальной дозы агониста дофамина на ночь. Использования леводопы следует по возможности избегать, так как у 80-82% пациентов с СБН леводопа вызывает феномен аугментации (усиления симптомов).
Принимая решение о назначении фармакологического лечения пациентам с СБН, особое внимание следует уделять безопасности. Недавно был опубликован метаанализ, в который вошли 6-12-недельные исследования эффективности и безопасности двух современных агонистов дофамина –
ропинирола и прамипексола. Его результаты показали, что оба препарата были одинаково эффективны, однако лечение ропиниролом значительно чаще сопровождалось такими побочными реакциями, как тошнота, рвота и головокружение. Авторы пришли к заключению, что у пациентов с СБН предпочтение следует отдавать прамипексолу как препарату с лучшим
профилем переносимости. |
Литература
1. Global Parkinson's Disease Survey Steering Committee. Factors
impacting on quality of life in Parkinson's disease: results from an
international survey. Mov Disord 2002; 17: 60-617.
2. Schrag A., Jahanshani M., Quinn N. What contributes to quality of
life in patients with Parkinson's disease? J Neurol Psychiatry 2000;
69: 308-312.
3. Shulman L.M., Taback R.L. et al. Non recognition of depression and
other non-motor symptoms in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat
Disord 2002; 8: 190.
4. Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H.V. Non-motor symptoms of
Parkinson's disease: diagnosis and management. Lancet Neurol 2006; 5:
235-245.
5. Antonini A., Tesei S., Zecchinelli A., et al. Randomized study of
sertraline and low-dose amitriptyline in patients with depression:
effect on quality of life. Mov Disord 2006; 21(8): 1119-1122.
6. Antonini A., Colosimo C., Marconi R., Morgante L., Barone P. The
PRIAMO (PaRkInson And non-Motor symptOms) study: background, methods
and recruitment. Neurological Sciences 2008 (в печати).
7. Barone P., Scarzella L., Marconi R., et al. Pramipexole versus
sertraline in the treatment of depression in Parkinson's disease: a
national multicenter parallel-group randomized study. J Neurol 2006;
253(5): 601-607.
8. Rascol O. et al. Dopamine Agonists. In: Koller W.C., melamed E.,
eds. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 34 (3rd series) Parkinson's
disease and related disorders, Part II/ Amsterdam: Elsevier BV, 2007;
73-92.
9. Luede M., Helmke B., Katus H.A., Frey N. Severe mitral valve
regurgitation with fatal cardiogenic shock in a patient on long-term
cabergoline treatment. Int J Cardiol 2008 Jan 8 (epub ahead print).
10. Yamashiro K., Komine-Kobayashi M., Hatano T. et al. The frequency
of cardiac valvular regurgitation in Parkinson's disease. Mov Disord
2008; 23: 935-941.
11. Tompson D.J., Vearer D. Steady-state pharmacokinetic properties of
a 24-hour release formulation of ropinirole: Results of two randomized
studies in patients with Parkinson's disease. Clin Ther 2007; 29:
2654-2666.
12. Wakode R., Bhanushali R., Bajaj A. Development and evaluation of
push-pull based osmotic delivery system for pramipexole. PDA J Pharm
Sci Technol 2008; 62: 22-31.
13. Grosset K., Grosset D. Pill counts, self report, and electronic
monitoring – which is most informative in the study of therapy
adherence in Parkinson's disease? Mov Disord 2007; 22: 2294.
14. Stockwell K.A., Virley D.J., Perren M., et al. Continuous delivery
of ropinirole reverses motor deficits without dyskinesia induction in
MPTP-treated common marmosets. Exp Neurol 2008; 211: 172-179.
15. Pahwa R., Stacy M.A.., Factor S.A. et al. Ropinirole 24-hour
prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson's
disease. Neurology 2007; 68: 1108-1115.
16. Chesson A.L. Jr., Wise M., Davila D., et al. Practice parameters
for the treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement
disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of
Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep
1999; 22(7): 961-968.
17. Muzerengi S., Lewis H., Chaudhuri K.R. Restless legs syndrome: a
review of diagnosis and management. Int Sleep Disorders 2006; 1(2):
34-46.
Сателлитный симпозиум в рамках ХХII конгресса Европейской федерации неврологических обществ, 24 августа, г. Мадрид, Испания
|
