Представляем вашему вниманию краткое изложение материалов обзора Catherine Lomen-Hoerth, M.D., Ph.D. «Amyotrophic Lateral Sclerosis from Bench to Bedside», опубликованного в журнале Seminars in Neurology (2008, 28 (2): 205-211). Обзор является обобщением современных данных об этиологии, нейрохимических основах патогенеза, а также клинических вариантах и подходах к лечению хронического неуклонно прогрессирующего заболевания – бокового амиотрофического склероза (болезнь моторных нейронов, болезнь Шарко).

БАС редко дебютирует бульбарными нарушениями, однако его прогноз остается неблагоприятным, поскольку после появления первых признаков дыхательных нарушений продолжительность жизни пациентов составляет в среднем 3-5 лет.

Как известно, в настоящее время перечень эффективных лечебных мероприятий БАС, также как и возможность существенно влиять на исход данного заболевания, весьма ограничены.

Этиология и патогенез

В настоящее время этиология спорадического БАС до конца не выяснена. Однако у 10-20% больных выявлены специфические генетические нарушения, позволившие выделить более 8 наследственных форм БАС. Большинство из них выявляются достаточно редко, за исключением формы БАС-1, связанной, согласно последним данным, с мутацией гена, кодирующего супероксиддисмутазу (СОД-1). В результате исследований молекулярно-генетических механизмов развития заболевания также были определены и генетические субстраты синдромов БАС-деменция и БАС-деменция-паркинсонизм.

БАС, по мнению большинства исследователей, является мультифакторным заболеванием. Определенную роль в его развитии играет глутаматная эксайтотоксичность. Поэтому в качестве патогенетической терапии у больных БАС успешно применяют рилузол – антагонист глутаматных рецепторов. Существует теория, связывающая развитие этого заболевания с дефицитом инсулиноподобного фактора роста. Однако препараты на его основе в настоящий момент находятся в стадии клинических испытаний.

Кроме того, выявлено, что определенную роль в патогенезе БАС может играть активация каспаз и увеличение проницаемости митохондриальных мембран, что инициирует запуск каскада протеолитических реакций, ведущих к гибели клетки. В последние время для исследования патологических процессов при БАС и для возможной целенаправленной терапии особое внимание ученых привлекают астроглии и микроглии.

Кроме классического БАС, выделяют несколько вариантов заболевания, имеющих характерные клинические особенности, – БАС-деменцию и БАС-деменцию-паркинсонизм. Так, БАС-деменция, наблюдающаяся в 5-12% случаев, представляет собой сочетание БАС с фронтотемпоральной дегенерацией и сопровождается широким спектром поведенческих и когнитивных нарушений, что, как правило, значительно снижает эффективность терапии.

О наличии общего механизма развития БАС и БАС-плюс синдромов свидетельствует и цитологическое выявление специфического белка TDP-43 (transactive response-DNA-binding protein 43) как у пациентов с БАС, так и при сочетании БАС с фронтотемпоральной деменцией. Это, по мнению экспертов, может означать появление новых перспектив в лечении болезни мотонейрона.

Диагностические критерии

Сложность диагностики может заключаться в исподволь развивающейся неврологической симптоматике, отсутствии изменений на электромиограмме (на начальной стадии), преобладании симптомов изолированного поражения центрального (первичный БАС) или периферического мотонейрона (прогрессирующая мышечная атрофия) с возможным переходом в БАС.

При преимущественном поражении центрального мотонейрона дифференциальный диагноз необходимо проводить с:
• рассеянным склерозом;
• опухолью мозга;
• недостаточностью витамина В12;
• мультифокальной моторной невропатией;
• паранеопластическим синдромом;
• моноклональной гаммапатией;
• токсическими поражениями ЦНС и полиомиелитом.

Поскольку заболевания позвоночного столба, опухоли головного и спинного мозга встречаются гораздо чаще БАС, первое исследование в оценке потенциального пациента – магнитно-резонансная томография (МРТ). Дифференцировать БАС от очаговых поражений спинного мозга, в том числе компрессионных, а также опухолей спинного мозга позволяет отсутствие четкого уровня поражения. Кроме того, МРТ спинного мозга позволяет визуализировать изменения характерных для него заболеваний, наиболее часто дифференцируемых с БАС.

Лабораторная диагностика при постановке диагноза БАС, по мнению авторов, включает:
• развернутый анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов;
• определение электролитов крови (в том числе кальция и магния), азота мочевины, креатинина, креа-тинфосфокиназы, АСТ, АЛТ, цианокобаламина, белка сыворотки крови (методом электрофореза и иммунофиксации), белка мочи, концентрации свинца в сыворотке крови и уровня тиреотропного гормона.

При преобладании симптомов поражения периферического мотонейрона необходимо определить уровень анти-GM1-антител, повышение которых характерно для мультифокальной моторной нейропатии, проводить ДНК-диагностику мутации гена рецептора андрогенов для исключения Х-сцепленной бульбарной спинальной мышечной атрофии (болезнь Кеннеди), а также иммуноферментный анализ для выявления антител к боррелиям (если заболевание выявлено в эндемичном для болезни Лайма регионе). У лиц молодого возраста в спектр исследований целесообразно включить определение антител к ВИЧ и уровень гексозаминидазы А (для выявления возможного ее дефицита).

В отличие от мультифокальной моторной невропатии при БАС анти-GM1-антитела либо отсутствуют, либо наблюдается их незначительный подъем. Кроме этого, для мультифокальной моторной невропатии характерно наличие блоков проведения на периферических нервах при отсутствии сенсорных расстройств.

Заподозрить болезнь Кеннеди можно на основании семейного анамнеза, наличия эндокринных нарушений (гинекомастии), отсутствия или снижения сухожильных рефлексов и наличия сенсорных расстройств (преимущественно в нижних конечностях). Укус клеща в анамнезе, наличие сыпи или вовлечение в патологический процесс черепных нервов с большой вероятностью указывают на наличие болезни Лайма.

Ликворологические и цитологические исследования информативны для исключения Т-клеточной лейкемии и рассеянного склероза (при преобладании симптомов поражения центрального мотонейрона) и лимфом (при наличии симптомов изолированного поражения периферического мотонейрона).

Электромиография (ЭМГ) – неотъемлемый метод в процессе дифференцирования БАС и БАС-плюс синдромов с рядом нейродегенеративных заболеваний, особенно при преимущественном поражении периферического мотонейрона. Так, ЭМГ позволяет выявить блок проводимости, типичный для мультифокальной моторной невропатии, обычно хорошо поддающейся терапии иммуноглобулином.
При болезни Кеннеди может отмечаться снижение амплитуды сенсорного потенциала действия.

В процессе дифференцирования бульбарной формы БАС и миастении, наряду с выявлением антител к рецептору ацетилхолина, большое диагностическое значение имеет выявление нарушений нервно-
мышечной синаптической передачи при повторной стимуляции нерва. Характерные для миопатий изменения электромиографических показателей, в частности снижение средней длительности потенциала двигательных единиц (ПДЕ), позволяют успешно дифференцировать их от БАС, при котором, напротив, наблюдается повышение параметров ПДЕ. Проведение ЭМГ при БАС, по мнению авторов, имеет как диагностическое (в частности, при субклинических формах), так и определенное прогностическое (определение скорости прогрессирования денервации) значение.

Учитывая тяжесть и прогноз заболевания, а также доступность информации в Интернете, этические и практические вопросы информирования о диагнозе БАС должны быть тщательно проработаны. Согласно рекомендациям ряда специалистов, для уменьшения числа нозогенных реакций необходимо сообщать о диагнозе БАС лишь при наличии четкой клинической, лабораторной, электронейрофизиологической и нейровизуализационной (отсутствие других заболеваний) объективизации данного заболевания. Сообщение диагноза производится в спокойной форме. Следует выбирать простые и осторожные слова, быть откровенным, избегать перенасыщенности медицинской терминологией.

Информацию о заболевании, представленную в письменной форме, рекомендуется давать позже. Кроме того, пациенту необходимо предоставить полную информацию о методах лечения БАС, сообщить о продолжающихся клинических испытаниях, в которых при желании он может участвовать, иными словами, человек должен быть убежден, что не оставлен один на один со своим диагнозом. Необходимо сделать все возможное для того, чтобы больной ушел с надеждой на успешное симптоматическое лечение и с уверенностью в поддержке лечащего врача.

Принципы лечения

Одним из препаратов, эффективность которого при БАС доказана клиническими испытаниями, является рилузол, тормозящий прогрессирование заболевания и позволяющий увеличить продолжительность жизни больных. Эффективность других препаратов, в частности кофермента Q10, витаминов C и E, бета-каротина, и a-липоевой кислоты, в настоящее время активно исследуется в рамках широкомасштабных клинических испытаний.

Симптоматическое лечение при БАС направлено на улучшение качества жизни пациента, что более доступно в многопрофильной клинике. Особое место в лечении занимает сбалансированное, высококалорийное, богатое белком питание, поскольку у пациентов с БАС алиментарная недостаточность может быть следствием наличия дисфагии или невозможности самостоятельного приема пищи из-за выраженной слабости в руках. В этом случае для обеспечения адекватного питания и гидратации проводят зондовое кормление.

В терапии БАС одной из самых сложных задач является борьба с дыхательной недостаточностью. Применение периодической неинвазивной вентиляции легких (НВЛ, режимы CiPAP, BiPAP) рекомендуется:
• в случаях, если форсированная жизненная емкость легких при спирографии снижается более чем на 50%;
• при значительном снижении максимальной объемной скорости потока форсированного вдоха;
• при наличии выраженных ночных дыхательных расстройств (частых апноэ во сне).

При прогрессировании дыхательной недостаточности и неэффективности НВЛ проводят трахеостомию, ИВЛ. Вопрос о целесообразности проведения длительной ИВЛ остается дискутабельным в связи с большим количеством этических, экономических, технических и юридических аспектов данной проблемы.

Однако наличие бульбарных и псевдобульбарных расстройств, повышение мышечного тонуса, гиперсаливация, дизурия, нарушение функции кишечника и сна, крампи, депрессия также требуют паллиативной терапии. При наличии признаков псевдобульбарного синдрома чаще всего применяют низкие дозы амитриптилина. Кроме того, в настоящее время изучается эффективность комбинации декстрометорфана и хинидина при псевдобульбарных расстройствах. Назначение хинина сульфата и баклофена, снижающего спастичность, позволяет в значительной степени уменьшить выраженность крампи. С этой же целью применяют и тегретол, который требует избирательного назначения, что продиктовано стремлением избежать ряда побочных эффектов.

Одним из симптомов, вызывающих у больных негативную эмоциональную реакцию, является гиперсаливация. Назначение робинула (1 мг каждые 4 часа с последующим увеличением дозы до 2 мг) или капель 1% раствора атропина, как правило, позволяет уменьшить выраженность слюноотделения. Для разжижения слюны применяют робитуссин в дозе не более 400 мг каждые 4 часа. В случае неэффективности применяемой терапии действенным методом борьбы с гиперсаливацией является введение ботулотоксина в слюнные железы.

Комплекс двигательных нарушений при БАС включает и повышение мышечного тонуса, затрудняющее ходьбу и часто приводящее к развитию суставных контрактур. Применение валиума (10-20 мг на ночь) и баклофена (по схеме с постепенным увеличением дозы до 100 мг/сут) или комбинаций баклофена с тизанидином способствует уменьшению спастичности и сопряженных с ней осложнений со стороны двигательной сферы. При неадекватном эффекте лечения спастичности возможно интратекальное введение баклофена при помощи баклофенового насоса. Непрерывная инфузия препарата в спинномозговую жидкость после получения дозозависимого эффекта позволяет пациентам отказаться от перорального приема.

Дизурические явления у пациентов с БАС хорошо поддаются медикаментозной коррекции препаратами, снижающими тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей (детрол, дитропан). Применение кондомного катетера у мужчин также позволяет минимизировать негативные эффекты нарушений мочеиспускания, в частности при необходимости длительных поездок.

Нарушения сна у больных БАС чаще всего связаны с асфиксическими ночными расстройствами и двигательными нарушениями. Проведение оксиметрии во время сна позволяет выявить связь дыхательных нарушений с расстройствами сна, что способствует своевременному назначению НВЛ.

Симптоматическое лечение БАС

Гиперсаливация: атропин, робинул, скополамин; радиационные методы или введение ботокса в слюнные железы
Крампи: хинина сульфат, тегретол
Спастичность: баклофен, валиум, тизанидин, баклофеновый насос
Дизурия: дитропан, детрол
Псевдобульбарный синдром: амитриптилин в низких дозах или комбинация декстрометорфана и хинидина
Нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника: слабительные препараты, жидкость, клетчатка, лактулоза
Нарушения сна: НВЛ; миртазапин, тразодон, амбиен, амбиен CR, валиум
Депрессия: СИОЗС, миртазапин, тразодон
Тревожные расстройства: лоразепам, буспирон, СИОЗС

Новые научно-технические достижения, такие как: электронные инвалидные кресла, портативные скаты и даже возможность общаться при помощи компьютера, благодаря специальным сенсорным датчикам, безусловно, изменили жизнь пациентов с БАС в качественно лучшую сторону. Кроме того, в США лица с БАС имеют право не только на высококвалифицированную медицинскую помощь, обеспечиваемую мультидисциплинарными бригадами, но и весомую поддержку медико-социальных служб и Ассоциации больных БАС.

Подводя итог, можно сделать вывод о том, что усилия неврологов должны быть сфокусированы не только на поиск новых стратегий и направлений в лечении больных БАС, но и на всестороннее улучшение их качества жизни с учетом широкого спектра проблем, связанных с данным заболеванием.