У пациентов общесоматической сети в 25–29% случаев встречаются тревожные расстройства (генерализованная тревога, агорафобия, социальная фобия, паническое расстройство). Феномены тревоги и страха по сути являются психологически понятными реакциями человека и носят защитный, адаптивный характер в жизненно опасных или субъективно опасных ситуациях. Эти переживания пациентов в связи с установлением диагноза какого-либо соматического заболевания, страх перед различными видами обследования, неизвестность клинического прогноза выявленного заболевания либо, наоборот, серьезный жизненно опасный прогноз болезни формируются в виде тревоги и чувства страха. Они встречаются у подавляющего большинства пациентов соматического стационара на начальных этапах соматического заболевания, наблюдаются при проведении различных диагностических обследований, операций. Как правило, эти реакции психологически понятны и носят легкий, преходящий характер и не требуют специального лечения. Врачу достаточно правильно объяснить больному особенности его заболевания и терапии.
Однако в значительной части случаев для купирования тревожных расстройств психотерапевтических методов недостаточно. Речь идет о более тяжелых проявлениях тревоги, которая составляет суть расстройств адаптации и требует психофармакотерапии, в частности, транквилизаторами.
Транквилизаторы традиционно относят к классу препаратов, предназначенных для купирования симптомов тревоги и страха, а также нарушений сна. Наиболее широкое применение получили транквилизаторы – производные бензодиазепина.
В арсенале врачей общей медицинской практики производные бензодиазепина заняли лидирующее положение среди психотропных препаратов, что обусловлено их востребованностью при лечении расстройств психической адаптации у пациентов с различными соматическими заболеваниями. Согласно данным разных исследователей расстройства психической адаптации наблюдаются у 30% пациентов терапевтического стационара.
Кроме того, транквилизаторы бензодиазепинового ряда обладают широким спектром активности – анксиолитическим, седативным, миорелаксирующим, противосудорожным, снотворным, вегетостабилизирующим эффектами, что имеет значение при купировании разных симптомов психической дезадаптации. Другими преимуществоми транквилизаторов являются их безопасность, высокая эффективность, быстрое достижение терапевтического эффекта. В общей медицинской практике транквилизаторы применяют для купирования симптомов психической дезадаптации при разных соматических заболеваниях и на разных этапах их течения.
Однако транквилизаторы бензодиазепиновой структуры обладают и существенными побочными эффектами (чрезмерная седация, симптомы психической расторможенности, ажитация, нарушения познавательных функций при длительном приеме). Помимо того, все производные бензодиазепинов могут в той или иной степени вызывать синдром отмены, который проявляется вегетативными расстройствами (гипергидроз, нарушения пищеварения, тахикардия), расстройствами сна, головокружениями, эмоциональной лабильностью. В клинической картине синдрома отмены описаны и острые психотические состояния, депрессия, хореоатетоз и, наконец, состояния зависимости. В силу вероятных нежелательных явлений при использовании бензодиазепиновых транквилизаторов курс их применения не должен превышать 4 нед.
Эти два обстоятельства – высокая востребованность транквилизаторов при лечении расстройств психической адаптации и вероятность формирования нежелательных явлений при длительном назначении бензодиазепиновых транквилизаторов – мотивировали поиск транквилизаторов, лишенных указанных недостатков. К таким препаратам относится анксиолитик этифоксин (Стрезам) – транквилизатор небензодиазепиновой структуры, который производится фирмой «Biocodex» (Франция).
За период с 1995 по 2007 г. препарат Стрезам был использован для лечения более 11,3 млн пациентов. Лекарственный препарат Стрезам зарегистрирован более чем в 40 странах мира. В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 2008 г.
Анализ результатов специальных исследований препарата Стрезам, проведенных в разных клиниках Франции (в психоневрологических и кардиологических отделениях), свидетельствует о его доказанной высокой анксиолитической эффективности и безопасности (D.Servant и соавт., 1998).
В течение 4 нед 170 пациентов с первичным диагнозом «расстройство адаптации» в сочетании с тревогой получали лечение этифоксином (150–200 мг/сут) либо буспироном (15–20 мг/сут). По результатам этого рандомизированного двойного слепого исследования оба препарата оказались эффективными и безопасными, однако при лечении этифоксином были достигнуты существенно более высокие результаты, что, по мнению авторов, свидетельствует о необходимости дальнейших исследований в этой области для подтверждения полученных данных.
При исследовании этифоксина его терапевтическая эффективность сравнивалась с эффективностью лоразепама – одного из наиболее мощных бензодиазепиновых транквилизаторов; исследовались седативный эффект препарата и его влияние на мнестические функции (J.Micallef и соавт., 2001).
В этом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании участвовали 48 здоровых субъектов. Действие лекарственных субстанций оценивали по ряду субъективных и объективных показателей, определяющих настроение и остроту реакции (визуальная аналоговая шкала), внимание (Берридж-тест), психомоторную функцию (время принятия решения) и память (ряд цифр, немедленное и замедленное воспроизведение объектов).
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что пероральный прием 2 мг лоразепама у здоровых субъектов вызывал седативный эффект и одновременно ухудшение психомоторной реакции, антероградную амнезию. Установлено, что, в то время как острота реакции, психомоторная функция и запоминание под воздействием лоразепама значительно снижались, прием этифоксина (по 50 и 100 мг) не вызывал подобного действия.
Выявлены также различия в субъективной оценке седативного эффекта при применении сравниваемых препаратов и длительности его протекания (за исключением показателя активности) – через 1 ч после приема лекарства субъекты, принимавшие лоразепам, чувствовали себя более активными, чем принимавшие 100 мг этифоксина. Объяснением этому может служить так называемый психостимулирующий эффект вследствие малой концентрации лоразепама в крови через 1 ч после его приема.
Несколько другой была картина через два часа: способность к воспроизведению картинок у лиц, принимавших лоразепам, ухудшилась значительно, что позволяет предположить негативное влияние бензодиазепинов на усвояемость новой информации. Сходное воздействие лоразепама установлено и на психомоторную реакцию, что выражалось увеличением времени ответной реакции. Результаты воздействия лоразепама достигали наибольшей величины через 2 ч после принятия препарата, что коррелирует с пиковыми значениями концентрации вещества в плазме и его фармакодинамическими свойствами.
Напротив, по результатам исследования однократный пероральный прием этифоксина лишь незначительно влияет на объективные и субъективные показатели психомоторной реакции, бдительности и когнитивных функций по сравнению с плацебо и лоразепамом. В разные отрезки времени не отмечалось значимого ухудшения реакции в ходе теста на память и теста Берриджа. Установлено, что единственный зафиксированный отрицательный эффект этифоксина (при дозировке 100 мг) – это сонливость, появлявшаяся в самом начале лечения и проходившая самостоятельно.
Фармакокинетической особенностью этифоксина является его быстрое всасывание и достижение максимальной концентрации в плазме крови через 2,5 ч после приема; похожая картина наблюдается и при приеме лоразепама. По этой причине измерения производили при максимальных концентрациях обоих лекарственных препаратов.
Согласно одной из гипотез причиной отсутствия отмеченных ранее эффектов может служить механизм действия этифоксина, т.е. его фармакодинамика. Действительно, при исследовании эффектов этифоксина было показано, что он облегчает ГАМКергическую синаптическую передачу в гипоталамических нейронах и таким образом оказывает двоякий эффект на эти нейроны: выраженную положительную аллостерическую модуляцию ГАМК-А-рецепторов через сайт, отличный от взаимодействующего с бензодиазепинами, и косвенный эффект, при котором в стимуляцию могут быть вовлечены периферические митохондриальные бензодиазепиновые рецепторы, контролирующие в свою очередь нейростероидный синтез.
О высокой терапевтической эффективности Стрезама свидетельствуют и результаты другого более позднего исследования (N.Nguyen и соавт., 2006).
Целью этого двойного слепого рандомизированного испытания с параллельными группами было сравнение (по критерию не меньшей эффективности) эффективность этифоксина, небензодиазепинового анксиолитического препарата, и лоразепама, бензодиазепина, при лечении амбулаторных пациентов с нарушениями адаптации при тревожных расстройствах, наблюдавшихся у врачей общей практики. По данным авторов, такого рода случаи составляют почти 10% от психологически мотивированных консультаций в учреждениях первичной медицинской помощи.
В течение 28 дней 191 амбулаторный пациент (средний возраст 43 года; 66% женщин) должны были принимать этифоксин (50 мг 3 раза в день) или лоразепам (0,5–0,5–1 мг/сут). Эффективность оценили на 7-й и 28-й дни лечения. Главным критерием оценки эффективности служила оценочная шкала Гамильтона для оценки тревожных расстройств (НАМ–А): показатели на 28-й день сравнивали с таковыми в начале исследования.
Анксиолитический эффект этифоксина оказался не ниже эффекта лоразепама (снижение по шкале НАМ–А 54,6 и 52,3% соответственно; p=0,0006). Данные препараты показали одинаковую эффективность на 28-й день. Однако ответ на лечение был выше у пациентов, получавших этифоксин (значение по шкале НАМ–А снизилось до ≥50%, p=0,03). Клиническое улучшение, определяемое по шкале общей клинической оценки (CGI), шкале социальной адаптации – самооценка (SAS-SR) и шкале Шихана, наблюдалось при лечении как этифоксином, так и лоразепамом, однако заметное улучшение (p=0,03) и значительный терапевтический эффект без нежелательных явлений (по данным CGI) был зарегистрирован у большего числа пациентов, принимавших этифоксин (p=0,04). Кроме того, через 1 нед после прекращения терапии у меньшего числа пациентов, принимавших этифоксин, наблюдалось возобновление симптомов тревожных расстройств по сравнению с пациентами, получавшими терапию лоразепамом (1 и 8 соответственно, p=0,034).
Имеющиеся результаты клинических исследований и опыт применения этифоксина позволяют определить его основные клинико-фармакологические характеристики.
Фармакологические свойства этифоксина: производное бензоксазина, обладает анксиолитической активностью, в меньшей степени оказывает седативное действие. Не вызывает привыкания и синдрома отмены. Избирательно воздействует на Cl-каналы (хлорные каналы) супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор рецепторного комплекса, ингибируя ГАМКергическую передачу.
Фармакокинетика: препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро метаболизируется в печени до образования нескольких метаболитов. Один из них (диэтилэтифоксин) является активным и его период полувыведения составляет около 20 ч. Проникает через плацентарный барьер. Время достижения максимальной концентрации в крови – 2–3 ч, период полувыведения – около 6 ч. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов, в небольших количествах – в неизменном виде; выводится также с желчью.
Показания: применяется для устранения тревоги, страха, внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, сниженного настроения, в том числе на фоне соматических заболеваний, особенно кардиоваскулярной природы.
Противопоказания: шоковые состояния, миастения, тяжелые нарушения функции печени/почек, гиперчувствительность к препарату. Не рекомендуется использовать препарат в возрасте до 18 лет. Не рекомендуется применение препарата при кормлении грудью и беременности.
Способ применения и дозы: внутрь с небольшим количеством воды. Доза препарата определяется индивидуально в зависимости от состояния больного. Обычно назначается по 1 капсуле (50 мг) 3 раза в день или по 2 капсулы 2 раза день (150–200 мг/сут). Продолжительность лечения – от нескольких дней до 4–6 нед в зависимости от состояния больного.
Побочные действия: незначительная сонливость, появляющаяся в первые дни приема и обычно исчезающая самостоятельно в процессе лечения; редко возможны кожные высыпания, а также крайне редко возможно возникновение аллергических реакций в виде крапивницы и отека Квинке.
Передозировка: симптомы вялости, чрезмерной сонливости. Лечение – промывание желудка большим количеством воды, симптоматическое лечение. Специфический антидот отсутствует.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: потенцирует действие препаратов, угнетающих центральную нервную систему, таких как опиоидные анальгетики, барбитураты, снотворные препараты, антигистаминные средства, нейролептики и др. Также усиливает воздействие алкоголя.
Особые указания: из-за присутствия в составе препарата лактозы препарат не должен использоваться при галактоземии, синдроме мальабсорбции глюкозы и галактозы, а также в случае лактозной недостаточности. В случае пропуска приема препарата не следует удваивать дозу при следующем приеме. В связи с риском возникновения сонливости следует избегать во время лечения управления транспортом и деятельности, требующей повышенного внимания. Не рекомендуется принимать препарат совместно с алкогольными напитками, не превышать предписанную врачом дозу.
Препарат отпускается по рецепту врача.
Таким образом, данные литературы по изучению фармакологической активности этифоксина (Стрезама) и опыт клинического его применения свидетельствуют о том, что этот препарат обладает оригинальным механизмом действия. Для него характерны максимальная избирательность и физиологичность в отношении влияния на все звенья развития тревоги. Препарат лишен известных недостатков транквилизаторов бензодиазепиновой структуры. В силу высокой эффективности при лечении тревожных расстройств, широкого спектра действия, безопасности данный препарат может быть рекомендован для использования как в психиатрической, так и в общей медицинской практике.
Тревожность является одним из наиболее распространенных психопатологических синдромов в общемедицинской практике. До 15% всех пациентов, обратившихся к врачу-терапевту, предъявляют те или иные жалобы, непосредственно связанные с проявлениями тревоги [1, 13]. Не менее актуальна проблема тревожности и в кардиологии. Часто симптомы тревоги значительно осложняют течение сердечно-сосудистых заболеваний. Выраженность данных симптомов может варьировать в зависимости от длительности и/или типа кардиологического заболевания [10, 13]. Среди расстройств тревожного спектра у кардиологических больных наиболее распространены невротические, связанные со стрессом, и соматизированные синдромы. Так, кардиофобии диагностируются у 80% больных общемедицинской практики, обращающихся по поводу болей в сердце [20]. При патологии сердечно-сосудистой системы доля пациентов с тревожными расстройствами составляет 51%, в том числе 20% – при ишемической болезни сердца (ИБС), а при остром инфаркте миокарда (ОИМ) – 30% [14]. Особенно часто сопровождается тревожностью артериальная гипертензия (АГ) – до 45-80% всех случаев [7]. Известно, что синдром тревоги негативно влияет на течение и прогноз всех видов кардиологической патологии, ухудшает ответ на фармакотерапию кардиотропными средствами, усложняет процесс ресоциализации больных [6, 26]. Результаты проспективных многолетних исследований с участием здоровых лиц выявили 3-4-кратное повышение риска развития кардиоваскулярных событий у пациентов с тревожным и тревожно-депрессивным расстройством [17]. Оказалось, что психоэмоциональный дисбаланс коррелирует с более тяжелым течением соматического заболевания и 3-кратным увеличением смертности, в частности от сердечной недостаточности [6, 18]. Сегодня считается доказанным, что синдром тревоги и тревожно-депрессивные расстройства являются предиктором смертности у пациентов с ИБС.
В настоящее время сформировалось отдельное направление в рамках современной психосоматической медицины, изучающее психиатрические аспекты кардиологии, – психокардиология [6, 13]. Одним из основных предметов изучения данного направления являются психосоматические расстройства, формирующиеся в результате разнообразных коморбидных взаимодействий симптомокомплексов психической и соматической сферы. Как известно, психосоматические расстройства образуют большую группу самостоятельных видов патологии – соматизированные психические расстройства, психогенно провоцированная соматическая патология и т.д. [6, 14]. В кардиологической практике можно выделить все формы психосоматической патологии: – собственно психосоматические заболевания (АГ, ИБС); – органные неврозы (нейроциркуляторная дистония, протекающая по кардиальному либо церебральному типу); – нозогении (психопатологическое расстройство, возникающее как психогенная реакция на соматический диагноз – АГ, ОИМ и др.); – соматогении (психопатологическое расстройство, обусловленное наличием тех или иных симптомов соматической патологии – кардиофобии, гипертонофобии и др.). Центральное место в клинической концепции психосоматических расстройств и, в частности, в развитии синдрома тревоги, занимает психоэмоциональный стресс. Помимо субъективных переживаний (внутреннее напряжение, тревога, подавленность, страх и т.д.), всякое психоэмоциональное возбуждение неизбежно содержит в себе два компонента: неспецифический, клиническим проявлением которого служит вегетативная реакция, и специфический – соответствующая интерпретация индивидом своего самочувствия и сложившейся ситуации. При этом выявление вегетативной симптоматики вовсе не обязательно свидетельствует о наличии каких-либо органических изменений внутренних органов или ЦНС. Физиологическим отражением тревожных расстройств являются, в первую очередь, такие сердечно-сосудистые симптомы, как учащенное сердцебиение, тахикардия, экстрасистолия, неприятные ощущения или боли в груди, колебания артериального давления, предобморочные состояния, приливы жара или холода и т.д. В то же время важно помнить, что чем интенсивнее или продолжительнее воздействие отрицательных эмоций, тем более значительны и стойки вегетативные нарушения, тем больше оснований для их хронификации и морфологического повреждения тканей [15], то есть развития конкретной формы кардиологической патологии. С другой стороны, о чем необходимо помнить, нередко серьезная кардиологическая патология скрывается под маской психосоматики. Не вызывает сомнения необходимость широкого применения в кардиологической практике психофармакологических средств. Следует подчеркнуть, что в рамках психосоматики назначение только препаратов соматического типа действия, даже самых эффективных, не может обеспечить благоприятного клинического исхода без адекватного воздействия на центральные корково-подкорковые механизмы, лежащие в основе формирования психопатологического синдрома. Одним из наиболее целесообразных инструментов такого воздействия являются анксиолитики. Почти все анксиолитики являются препаратами, активирующими тормозные процессы в мозге посредством стимуляции ГАМК-ергических процессов. Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих уже в дальнейшем, при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств, роль самостоятельных патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функциональной организации – от молекулярного до уровня целостного мозга [8, 23], и являющегося биологическим базисом развития синдрома тревоги. Патогенетическая терапия тревожных расстройств, особенно на ранних этапах, должна основываться на применении ГАМК-ергических лекарственных средств. Анксиолитики различной химической структуры успешно зарекомендовали себя в кардиологической практике. Так, их применение достоверно уменьшает риск возникновения тяжелых желудочковых аритмий и фибрилляций желудочков как при острой ишемии, так и при реперфузии миокарда. Монотерапия анксиолитиками оказалась эффективной при функциональных нарушениях ритма сердца (синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая аритмия, пароксизмы мерцания предсердий) и сопровождается у трети больных полной редукцией болевых проявлений. Также, по некоторым данным, анксиолитики обладают самостоятельным коронаролитическим эффектом [2]. Наконец, анксиолитики обладают ограниченным потенциалом межлекарственного взаимодействия с препаратами кардиотропного типа действия.
Все вышесказанное позволяет рассматривать анксиолитики как препараты выбора для коррекции синдрома тревоги при различных формах кардиологической патологии. В то же время «классические» анксиолитики – препараты бензодиазепинового ряда – обладают общеизвестными недостатками: психомоторная заторможенность, сонливость, вялость, головокружение, миорелаксация, ухудшение когнитивных функций, депрессогенное действие, развитие толерантности и привыкания при длительном приеме (свыше 1-2 мес), синдром отмены и т.д. Кроме того, включение подавляющего большинства представителей бензодиазепинов в список психотропных средств с соответствующими жесткими требованиями к их назна-чению существенно ограничивает их доступность. Сегодня бензодиазепины все больше начинают уступать место анксиолитикам нового поколения небензодиазепиновой природы, сохраняющим мощный противотревожный потенциал, присущий бензодиазепинам, и при этом обладающим более благоприятным профилем безопасности, а также обеспечивающим максимальный комплайенс. Одним из таких препаратов, отражающих последние мировые достижения в области психофармакологии, является этифоксин (Стрезам) [3, 4]. Этифоксин – производное бензоксазина – обладает уникальным механизмом действия, выделяющим его среди всех других анксиолитиков. Прежде всего этифоксин обладает специфическим модулирующим эффектом на ГАМК-ергические процессы, заключающиеся в активации хлорного ионного канала – важнейшего компонента ГАМК-А-рецептора, и, соответственно, стимуляции ГАМК-ергических процессов [22, 24, 27], что принципиально отличает его действие от анксиолитиков бензодиазепинового ряда. Кроме того, этифоксину присущ еще один дополнительный ГАМК-модулирующий эффект – активирующее влияние на биосинтез нейростероидов – недавно выделенных биологически активных веществ, синтезирующихся в глиальных клетках и повышающих чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК [27], что обеспечивает большую выраженность и длительность противотревожного действия. Таким образом, действие этифоксина на тормозные процессы в ЦНС следует рассматривать как наиболее физиологичное среди всех препаратов-анксиолитиков, сочетающее в себе селективность и одновременно политопность воздействия на разные звенья ГАМК-ергической нейротрансмиссии [3]. В рамках многочисленных клинических испытаний, выполненных в различных форматах (многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо контролируемые сравнительные исследования), было доказано наличие у Стрезама выраженного анксиолитического действия, сопоставимого по силе с бензодиазепинами, в сочетании с вегетостабилизирующими свойствами и нормализацией сна на фоне общей стабилизации психоэмоционального состояния у пациентов с гипертонической болезнью, соматоформной вегетативной дисфункцией, расстройствами адаптации [9, 11, 12, 19, 21, 25]. Важно отметить, что у таких пациентов синдром тревоги проявляется именно вегетативными (преимущественно кардиологическими) расстройствами, в свою очередь усугубляющими психопатологическую симптоматику, что формирует своеобразный порочный круг, крайне негативно влияющий на течение и прогноз заболевания и на социальную адаптацию пациентов.
Важно отметить, что под влиянием Стрезама у пациентов значительно уменьшалась выраженность таких важных компонентов психовегетативного синдрома, как кардиалгия и симпатикотония, снижались частота сердечных сокращений и уровень артериального давления, ощущений перебоев в сердце, явлений одышки, значительно урежались вегетативные кризы [9, 11, 12, 16]. Весьма значимым представляется то обстоятельство, что препарат не просто снижал или повышал уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений, а нормализовал их, то есть «работал» прежде всего как вегетостабилизатор, значительно снижающий проявления патологической лабильности функций сердечно-сосудистой системы. При этом по всем упомянутым показателям эффективность Стрезама была существенно выше, чем при назначении конвенционной терапии (α- и β-адреноблокаторы). Особо следует отметить более раннее начало проявлений терапевтического эффекта при лечении Стрезамом (уже на 7-й день терапии с полноценным развитием к 14-му дню), в то время как препараты α- и β-адреноблокаторов начинали действовать только к концу 3-й недели и в отличие от Стрезама не приводили к полному исчезновению кардиологической симптоматики и прекращению кризов [5]. Важно подчеркнуть, что у данной категории пациентов Стрезам может рассматриваться как эффективный инструмент не только фармакотерапии, но и фармакопрофилактики последующего развития серьезной психосоматической патологии (выраженной гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и т.д.), что существенно повышает ценность лечения данным препаратом. Стрезам, в отличие от бензодиазепинов, не оказывает негативного влияния на психомоторные и когнитивные функции, не вызывает вялости, сонливости, миорелаксации и т.д., в том числе и у пожилых больных [19], а также не проявляет каких-либо нежелательных соматотропных эффектов. Длительность фармакотерапии Стрезамом может составлять от 1 до 3 мес в дозе 150 мг (3 капсулы) в сутки в зависимости от течения заболевания и динамики положительного клинического ответа.
Таким образом, Стрезам (этифоксин) представляет собой перспективную альтернативу бензодиазепинам в лечении тревожных расстройств в отечественной кардиологической практике. Особого внимания заслуживает целесообразность дальнейшей клинической апробации данного препарата при лечении синдрома тревоги у больных АГ и ИБС, что позволит существенно расширить рамки применения анксиолитиков «нового поколения» в клинической медицине.
Литература 1. Акарачкова Г.С., Шварков С.Б. Тревога в неврологической и общесоматической практике. Современные аспекты терапии // Рус. Мед. Журн. – 2007. – т. 15, № 5. – С. 440-445. 2. Булдакова Н.Г. Психофармакотерапия в кардиологии // Рус. Мед. Журн. – 2006. – т. 14, № 10. – С. 8-13. 3. Бурчинский С.Г. Стрезам (этифоксин) – новый подход к фармакотерапии тревожно-невротических состояний // Новости мед. и фарм. – 2006. – № 10. – С. 7-8. 4. Бурчинский С.Г. Анксиолитики: проблема выбора // Здоров'я України – 2006 – № 23/1. – С. 76. 5. Виничук С.М., Крылова В.Ю., Рогоза С.В. Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии // Междунар. неврол. журн. – 2008. – № 2. – С. 9-15. 6. Долженко М.Н. Психокардиология: применение анксиолитиков в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Therapia. – 2007. – № 10. – С. 35-40. 7. Ениколопов С.Н. Тревожные состояния у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями // АтмосферА. Кардиология. – 2006. – № 2. – С. 20-24. 8. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения. – К.: Центр физиолого-биохимических проблем, 1998. – 133 с. 9. Марута Н.А., Семикина Е.Е. Применение анксиолитической терапии в лечении соматоформной вегетативной дисфункции // Новости мед. и фарм. – 2008. – № 5. – С. 14-15. 10. Медведев В.Э., Троснова А.П., Добровольский А.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Журн. неврол. психиат. – 2007. – т. 107, № 7. – С. 25-29. 11. Морозова О.Г. Коррекция вегетативных и тревожных нарушений в практике врача-интерниста // Новости мед. и фарм. – 2007. – № 7. – С. 6-7. 12. Приходько В.Ю., Масленникова Н.А., Редько Л.А. Коррекция психосоматических расстройств в практике терапевта (в помощь практическому врачу) // Новости мед. и фарм. – 2008. – № 4. – С. 18-20. 13. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю. и др. Психокардиология. – М., 2005. – 778 с. 14. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. – М.: МИА, 2001. – 256 с. 15. Соловьева И.К. Афобазол в терапевтической практике // Рус. Мед. Журн. – 2006. – т. 14, № 29. – С. 2075-2079. 16. Тревожность и невротические расстройства в практике врача-интерниста. Дайджест // Нов. мед. и фарм. – 2007. – № 14. – С. 3. 17. ENRICHD Investigators: Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) study intervention: rationake and design // Psychosom. Med. – 2001. – v. 63. – P. 747-755. 18. Lane D., Carroll D., Ring C. et al. Mortality and quality of life 12 months after myocardial infarction: effects of depression and anxiety // Psychosom. Med. – 2001. – v. 63. – P. 221-230. 19. Micallef J., Soubrouillard C., Guet f. et al. A double blind parallel group placebo controlled comparison of sedative and mnesic effects of etifoxine and lorazepam in healthy subjectes // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2001. – v. 15. – P. 209-216. 20. Nielsen O.W. Patient differences related to management in general practice and the hospital: a cross-sectional study of heart failure in the community // Eur. Heart. J. – 2004. – v. 25. – P. 1718-1725. 21. Nuss P. Adjustment disorder with anxiety // Synthese Med. – 1999. – №. 690. – P. 23-29. 22. Rapin J.-P. Etifoxine: a new antianxiety agent // Act. Innov. Med. – 2000. – №. 68. – P. 10-13. 23. Redoux L. Neurotransmitter basis of anxiety // Anxiety: basic and clinical research. – N.Y.: Hammerworth Press, 2001. – P. 36-50. 24. Schlichter R., Rybalchenko V., Poisbeau P. et al. Modulation of GABAergic synaptic transmission by the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine // Neuropharmacology. – 2000. – v. 39. – P 1523-1535. 25. Servant D., Graziani P.L., Moyse D. et al. Treatment of adjustment disorder with anxiety: efficacy and tolerance of etifoxine in a double-blind controlled study // Encephale. – 1998. – v. 24. – P. 569-574. 26. Sheps D.S., Sheffield D. Depression, anxiety and the cardiovascular system: the cardiologist's perspective // J. Clin. Psychiat. – 2001. – v. 62, suppl. 8. – P. 12-16. 27. Verleye M., Pansari Y., Gillardin J. Effects of etifoxine on ligand binding to GABA(A) receptors in rodents // Neurosci. Res. – 2002. – v. 44. – P. 167-172.
В настоящее время в психиатрической и общесоматической практике особенно актуальным стал вопрос создания новых анксиолитических препаратов (анксиолитик: от лат. anxius — тревожный и греч. lysis — растворение), то есть транквилизаторов (от лат. tranquillium — спокойствие), лишенных недостатков препаратов предшествующих поколений. До последнего времени наиболее популярными в лечении тревожных расстройств были препараты бензодиазепинового ряда (феназепам, алпразолам, лоразепам и др.). До появления бензодиазепинов в 1960 г. для лечения тревоги и бессонницы применялось множество других соединений. В начале XX века использовались бромиды, в 40–е годы – этиловый спирт и его структурные аналоги, в 50–е годы – барбитураты и производные пропандиола. В отличие от барбитуратов и их аналогов бензодиазепины обладают рядом очевидных преимуществ. Благодаря аллостерическому модулированию ГАМК–ионофорного комплекса бензодиазепины потенцируют действие ГАМК. Они обладают широким спектром действия – анксиолитическим, седативным, противосудорожным, миорелаксирующим, вегетостабилизирующим и некоторым анальгетическим эффектом. Другими преимуществами транквилизаторов являются их высокая эффективность, быстрое достижение терапевтического эффекта. Однако транквилизаторы бензодиазепиновой структуры обладают и существенными побочными эффектами – чрезмерная седация, нарушение координации, внимания, мышечная слабость, поведенческое дезингибирование, нарушения когнитивных функций при длительном приеме. Помимо этого, все производные бензодиазепинов могут в той или иной степени вызывать привыкание и синдром отмены, который проявляется вегетативными расстройствами (гипергидроз, нарушения пищеварения, тахикардия), расстройствами сна, головокружениями, эмоциональной лабильностью. В силу вероятных нежелательных явлений курс лечения бензодиазепинами по современным рекомендациям не должен превышать двух месяцев. Кроме того, включение большинства препаратов этой группы в перечень средств, подлежащих количественному учету, существенно ограничивает их доступность. Все это постоянно мотивировало поиск лекарственных средств, не отличающихся по эффективности от классических анксиолитиков, но при этом лишенных их недостатков. В настоящее время данный поиск осуществляется в направлении создания соединений с изолированными анксиолитическими свойствами, которые способны обеспечить значительное снижение нежелательных явлений терапии. К таким препаратам относится бензоксазиновый анксиолитик этифоксин, производимый фармацевтической компанией «Biocodex» (Франция).
Первые данные о препарате, как о потенциально психотропном соединении, относятся к 1970–м гг. [Линский И.В. с соавт., 2008]. За период с 1995 по 2007 год этифоксин был использован для лечения более 11,3 млн. пациентов. Препарат зарегистрирован более чем в 40 странах мира. В РФ он зарегистрирован в 2008 году под торговым названием Стрезам®. Считается, что действие этифоксина на тормозные процессы в ЦНС наиболее физиологично по сравнению со всеми остальными анксиолитиками. Этифоксин взаимодействует с b–субъединицей ГАМК(А)–рецептора, что даже в ГАМК–стимуляции приводит к усилению данной реакции, а в присутствии же ГАМК – потенцирует ее эффекты [Verleye M. et al., 1999; Hamon A. et al., 2003]. Также достоверно известно, что этифоксин воздействует на митохондриальные рецепторы, контролирующие биосинтез нейростероидов в глиальных клетках, которые, в свою очередь, являются модуляторами ГАМК–эргической нейротрансмиссии [Verleye M. et al., 2002]. В экспериментах на животных показано, что одним из нейростероидов, опосредующих анксиолитическое действие этифоксина, является аллопрегнанолон. Также показано, что препараты, блокирующие синтез центральных стероидов – индометацин и финастерид, значительно ослабляют анксиолитическую активность этифоксина. В то же время прогестерон, повышающий продукцию нейростероидов в ЦНС, потенцирует анксиолизис [Ugale R.R. et al., 2007]. В плане фармакодинамического взаимодействия этифоксина с другими ГАМК–эргическими препаратами интересным представляется то, что этифоксин аллостерически модифицирует конформацию ГАМК(А)–рецепторного комплекса, увеличивая число сайтов связывания с эндогенными и экзогенными лигандами, при этом не влияя на аффинитет связывания с ними [Verleye M. et al., 2002]. Два выше обозначенных механизма усиления ГАМК–эргической нейротрансмиссии в ЦНС (нейростероидный и аллостерический) являются взаимодополняющими in vivo. В ранних исследованиях этифоксина установлена его способность потенцировать противосудорожную активность некоторых ГАМК–эргических антиконвульсантов, что, возможно, еще найдет свое клиническое отражение в дальнейших исследованиях [Kruse H.J., Kuch H., 1986]. Благодаря принципиально иному механизму действия этифоксин лишен побочных эффектов, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам, таких как влияние на психомоторные и когнитивные функции, седация и миорелаксация [Micallef J. et al., 2001]. Благоприятный профиль переносимости этифоксина позволяет назначать его пожилым и активно работающим людям, выполняющим операторские функции, требующие быстроты и точности реакции. Продолжительность среднего курса лечения обычно составляет от 2 недель до 3 месяцев, эффект появляется уже на первой неделе лечения [Приходько В.Ю. с соавт., 2008]. Этифоксин не вызывает развития зависимости, толерантности и синдрома отмены. Противопоказаниями являются индивидуальная гиперчувствительность, шоковое состояние, миастении, печеночная и почечная недостаточность. Препарат назначают в суточной дозе 150–200 мг. Дозировка и продолжительность курса лечения определяются течением заболевания и динамикой клинического ответа. В рамках проведенного многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого сравнительного исследования препаратов этифоксина и буспирона с участием 170 пациентов с расстройством адаптации, вызванным тревогой, было установлено, что этифоксин превосходит буспирон по выраженности анксиолитического действия [Servant D. et al., 1998]. В последующих исследованиях также было продемонстрировано, что этифоксин достоверно уменьшал выраженность тревожных расстройств, частоту панических пароксизмов и проявления кардиоваскулярной и респираторной дисрегуляции [Виничук С.М. с соавт., 2008]. Все вышеуказанное делает данный препарат достойной альтернативой, не уступающей по эффективности другим применяемым в настоящее время в повседневной медицинской практике анксиолитикам в лечении тревожных расстройств различного генеза. В рамках исследований эффективности этифоксина у больных с соматоформными и психосоматическими расстройствами было установлено, что, помимо выраженного уменьшения ситуативной и личностной тревоги, препарат достоверно улучшал настроение у пациентов с депрессивными проявлениями легкой степени тяжести [Марута Н.А., Семикина Е.Е., 2008; Приходько В.Ю. с соавт., 2008].
В связи с отсутствием формирования синдрома отмены и зависимости от препарата этифоксин представляет большой интерес, в первую очередь для наркологов. В результате проведенных исследований было доказано, что этифоксин в суточной дозе 100 мг снижает проявления синдрома отмены алкоголя, уменьшая тремор, тревогу и пароксизмальный пот. Влияя на редукцию аффективного и вегетативного компонентов, этифоксин способствует уменьшению патологического влечения к алкоголю, снижая тем самым риск алкогольных эксцессов в постабстинентом периоде. Убедительно показано, что уменьшая личностную и реактивную тревожность и влияя на уровень психоэмоционального благополучия, межличностные контакты и духовную реализацию, этифоксин значительно улучшает показатели качества жизни в постабстинентном периоде. Кроме того, отмечено, что на фоне приема этифоксина статистически значимыми были показатели замедления выбывания пациентов из терапевтической программы на протяжении первого месяца антиалкогольной терапии. Таким образом, применение этифоксина положительно влияет на комплайнс в процессе лечения [Линский И.В. с соавт., 2008]. Интересной представляется перспектива применения этифоксина в неврологии. При экспериментальном исследовании действия этифоксина на пораженные периферические нервы пришли к неожиданным выводам. Этифоксин способствует ускорению регенерации аксонов ниже участка поражения, стимулирует нейрональный рост в PC12 клетках, а также приводит к заметному снижению числа макрофагов в пораженных нервных окончаниях. Эти данные подтвердились при проведении функциональных тестов [Girard C. et al., 2008]. Этифоксин ускоряет регенерацию нервных волокон, восстанавливает их функционирование, улучшает моторную координацию и сенсорные функции. Эффект препарата предположительно объясняется его нейростероидным механизмом действия. Таким образом, этифоксин открывает новые перспективы в лечении травматических повреждений периферических нервов, периферийных невропатий (экзогенно–токсических, диабетических или хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатические синдромы), не имеющих в настоящее время эффективных методов лечения. В экспериментах на животных установлено, что этифоксин достоверно уменьшал отек мозга, что дает возможность для проведения дальнейших исследований препарата в качестве нейропротектора [Girard P. et al., 2008]. Проводилось изучение этифоксина и при лечении вегето–сосудистой дистонии [Морозова О.Г., Киреев И.В., 2007]. Оказалось, что вегетостабилизирующий эффект препарата прежде всего связан со снижением избыточной активации симпатической части вегетативной нервной системы и патогенетически связанной с ней повышенной тревожности. Эти данные подтверждаются результатами электроэнцефалографического исследования в виде нормализации деятельности неспецифических систем головного мозга. В исследовании участвовали две группы по 30 пациентов в каждой с синдромом вегетативной дистонии конституционального, травматического и инфекционного генеза. Группа сравнения получала вегетотропные препараты (блокаторы a– и b–адренорецепторов — пирроксан или анаприлин) в общепринятых дозировках. Пациентам основной группы назначался Стрезам® по 50 мг три раза в сутки в течение месяца. Применение препарата привело к статистически значимому уменьшению и исчезновению симпаталгий и снижению частоты панических атак. Также этифоксин оказывал положительное влияние на нарушения сна, тревожность, метеозависимость, нервно–мышечную возбудимость и головную боль напряжения. Интересным представляется тот факт, что в группе у пациентов, принимавших этифоксин, уменьшились частота сердечных сокращений и уровень артериального давления по сравнению с группой больных, получавших адреноблокаторы. Эти сведения позволяют говорить о высокой эффективности применения этифоксина в комплексной терапии синдрома вегетативной дистонии в неврологической и общесоматической практике.
В настоящее время в связи с высокой распространенностью невротические расстройства (депрессивный, тревожный, астеноневротический синдромы) все чаще и чаще диагностируются врачами общей практики. Зачастую под маской различных сердечно–сосудистых, легочных, гастроэнтерологических заболеваний скрывается та или иная в широком смысле психосоматическая симптоматика, нередко искажая клиническую картину основного заболевания [Бурчинский С.Г., 2008; Приходько В.Ю. с соавт., 2008]. Эмпирическим путем было установлено, что на фоне приема этифоксина по 50 мг 3 раза в сутки в течение 3 месяцев и подобранного лечения соматической патологии достоверно возросла эффективность b–адреноблокаторов и антагонистов кальция группы дилтиазема и верапамила, снизилась частота сердцебиений, неприятных ощущений в грудной клетке, приступов одышки и «нехватки воздуха», практически исчезли вегетативные проявления в виде сухости во рту, потливости, нормализовался сон, повысилась общая работоспособность, реже отмечалась лабильность пульса и АД. Пациенты отмечали снижение зависимости от окружающих, исчезновение страха перед возможным развитием приступа, что в целом говорит о существенном улучшении качества жизни. Таким образом, можно говорить о высокой эффективности применения этифоксина в составе комплексного лечения соматической, прежде всего сердечно–сосудистой патологии на фоне выраженных невротических нарушений. Поскольку в патогенезе язвы желудка и двенадцатиперстной кишки важную роль играют психосоматические и вегетативные влияния, повышающие тонус блуждающего нерва и зависящие от функционирования ГАМК–эргической системы, постольку в составе комплексной патогенетической терапии необходимо применять ГАМК–эргические препараты [Звягинцева Т.Д., 2009]. В результате проведенных исследований И.Г. Палий с соавт. (2007) выяснили, что максимальный эффект от лечения указанной патологии развивается при назначении этифоксина на максимально ранних сроках лечения, одновременно с патогенетической терапией. При применении препарата достоверно установлено, что он ослабляет усиленную моторику желудочно–кишечного тракта и ощущение дискомфорта в животе, стабилизирует артериальное давление, что как раз не характерно для препаратов бензодиазепинового ряда. Не менее важно отметить, что этифоксин может рассматриваться не только в качестве фармакотерапии, но и в качестве фармакопрофилактики последующего развития серьезной психосоматической патологии. В настоящее время можно утверждать, что этифоксин является препаратом выбора в комплексной терапии психосоматической патологии в гастроэнтерологии. Новым направлением в применении этифоксина является лечение хронических болевых синдромов [Лисенко Г.И., 2008]. В ходе исследования выяснилось, что у пациентов с хроническим болевым синдромом вследствие ревматоидного артрита при применении в составе комплексной терапии этифоксина наряду с устранением тревожно–депрессивных и психовегетативных расстройств показатели болевого и суставного синдрома были достоверно ниже, чем в подгруппе, получавшей общепринятую терапию. Таким образом, этифоксин можно рассматривать в качестве неотъемлемого компонента комбинированной терапии хронического болевого синдрома. В целом можно утверждать, что анксиолитик этифоксин (Стрезам®) эффективен при весьма широком круге тревожно–невротических расстройств и психосоматической патологии, расстройствах сна, вегето–сосудистой дистонии и т.д. При этом препарат не оказывает отрицательного влияния на психомоторные и когнитивные функции, мышечный тонус; к нему не формируется зависимость, толерантность и также не возникает синдром отмены. Кроме того, препарат не входит в перечень средств, подлежащих количественному учету, выписывается на стандартной рецептурной форме. Благодаря этому препарат этифоксин открывает большие возможности для эффективного лечения различных нарушений в психиатрической, наркологической, неврологической и общесоматической практике.
Этифоксин (6-хлоро-2-этиламино-4-метил-4-фенил-4H-3,1-бензоксазина гидрохлорид) — анксиолитическое (противотревожное) лекарственное средство. Фармакологическое действие обусловленно непрямым влиянием на ГАМК-ергическую трансмиссию. Этифоксин обладает слабым седативным действием. Не вызывает привыкания и синдрома отмены.
